耳廓再生关键基因被发现，助力再生医学研究

新京报讯(xùn)（记者王(wáng)卡拉）壁虎断尾重生，蝾螈大脑自愈……我们常感叹(gǎntàn)人类为什么没有这样的“超能力”？其实，在哺乳动物中，像兔子、山羊等也具备一定的再生能力。而(ér)人类、小鼠这类高等哺乳动物受伤后，往往只能结疤愈合，无法“原装”再生。为什么高等哺乳动物在进化过程中丢失(diūshī)了这些能力？这是生物学界的一大谜题。 科学家们在小鼠和兔子的(de)(de)“耳朵”上找到了(le)关键线索。近日(jìnrì)，北京华大生命科学研究院联合北京生命科学研究所，基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq和高通量测序(cèxù)平台DNBSEQ-Tx系列，首次发现Aldh1a2基因的表达不足导致的视黄酸合成(héchéng)不足，是高等哺乳动物小鼠耳廓再生失败的核心机制。在激活该基因后，小鼠耳廓实现再生。这为深入理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失提供(tígōng)了新的见解，并为再生医学和人类受损器官(qìguān)的重建与再生提供了重要靶标。 研究团队选取了哺乳动物(bǔrǔdòngwù)特有器官耳廓（外耳）为研究模型，基于单细胞(xìbāo)RNA测序和华大自主研发的(de)时空组学技术Stereo-seq，描绘了可再生物种（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤后再生/修复的高分辨率单细胞时空动态过程，逐时(zhúshí)逐步观察伤口处(shāngkǒuchù)每个细胞类型的变化和基因表达动态，精确(jīngquè)对比再生过程和普通愈合过程有何不同。 结果发现，小鼠耳廓再生失败与(yǔ)视黄酸合成不足有关。视黄酸是(shì)维生素A的一种代谢产物，与细胞发育密切相关。而(ér)小鼠视黄酸不足主要是因为视黄酸合成限速酶Aldh1a2的表达不足，以及视黄酸本身(běnshēn)的降解加速。 为什么小鼠(xiǎoshǔ)的(de)Aldh1a2基因表达会不足呢(ne)？科研团队通过进化生物学比较发现，在兔子的基因组中，保留了(le)负责调控(tiáokòng)Aldh1a2基因的一些关键DNA序列(xùliè)。这些调控序列被称为(chēngwéi)“增强子”，可以理解为基因表达的开关(kāiguān)或加速器。研究人员在兔子Aldh1a2基因附近发现了6个活跃的增强子（AE1-AE6），其中有两个增强子（AE1和AE5）在耳廓受伤再生时会被强烈激活，相当于在兔子受伤后及时按下“开关”，大大提高了Aldh1a2的表达，在兔子伤口处源源不断地产生视黄酸，帮助组织再生。 可惜的(de)是，研究团队仅在小鼠对应的基因区域(qūyù)找到了1个活性增强子（AE3），其他(qítā)与再生相关的调控元件(yuánjiàn)都已失活。换句话说，小鼠体内调控Aldh1a2基因的“按钮”大都消失了，受伤后想要大幅度开启Aldh1a2基因表达非常困难。这一进化差异解释了为什么小鼠耳廓受伤后Aldh1a2“叫不醒”、视黄酸产量(chǎnliàng)提不高，从而无法(wúfǎ)像兔子那样再生组织。 如果人为按下这些丢失的“开关”，是否就能让失去再生能力的动物(dòngwù)实现(shíxiàn)再生呢？研究团队进行了探索：他们尝试(chángshì)直接激活Aldh1a2基因或外源补充视黄酸，发现都可以使本不(bù)具备再生能力的成年小鼠耳廓伤口(shāngkǒu)，出现了多能性细胞（成纤维细胞），从而重建了耳廓的软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵(ěrduǒ)的伤口不再只是简单结疤，而是实现了再生。 此外，研究团队还将兔子的增强子(zēngqiángzi)AE1导入(dǎorù)小鼠的基因组，结果发现，受伤(shòushāng)后的小鼠耳廓Aldh1a2基因表达显著提高，视黄酸增加，耳廓的再生能力也得到明显提升。 总而言之，研究团队基于单细胞时空组技术以及跨(kuà)物种进化比较，系统描绘了器官(qìguān)损伤后(hòu)，可再生(kězàishēng)物种与不可再生物种的细胞组成变化以及基因表达的时空动态变化，全面揭示了高等哺乳动物器官再生能力丢失的机制，为探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据(lǐlùnyījù)。 相关成果发表于国际顶级学术期刊(xuéshùqīkān)《科学》（Science）。北京生命科学研究所林炜锋博士研究生、贾小慧博士研究生，北京华大生命科学研究院副研究员石小峰，西北农林科技大学(xīběinónglínkējìdàxué)副教授(jiàoshòu)赫秋亚，北京华大生命科学研究院助理研究员张盼玉为论文(lùnwén)共同第一作者。北京生命科学研究所研究员王伟、北京华大生命科学研究院研究员邓子(dèngzi)卿和(hé)西北农林科技大学教授罗军为论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目(xiàngmù)的资助，也获得了北京生命科学研究所伦理审查委员会(wěiyuánhuì)和华大科技伦理委员会的批准。